防治肿瘤，已引发全球医学界的关注，在相关防治举措下，一些肿瘤的发病率呈下降趋势，但有一种肿瘤的全球发病率在持续上升，它就是胰腺癌。更要命的是，因其恶性程度高、早期症状不典型等，80%的患者发现时已是中晚期，生存期十分有限。凡此种种，胰腺癌得名“癌中之王”。
近日，国际胰腺病学会举办2022年年会，作为胰腺疾病领域最重要的学术会议之一，世界各地的胰腺病学专家针对胰腺疾病各领域进行汇报。本次年会上，瑞金医院胰腺中心的主题汇报聚焦胰腺癌早期检测。这些年，我们的研究探索有了很多值得注意的发现，比如胰腺癌与糖尿病的关系，希望这些发现对大众的健康生活方式也有所提示。
癌中之王：留给早期发现的窗口期非常短
胰腺癌是世界范围内发病率、死亡率最高的癌种之一。近十年，其发病率还在逐年增高。遗憾的是，绝大多数胰腺癌患者确诊时已是中晚期。
胰腺癌的发生越来越多，因素很多。简言之，人们的生活水平好了，吃得好了，活得长了，胰腺癌相应变多了。胰腺癌发现时的大致比例是：20%是早期，40%是中期，40%是晚期。只有20%也就是早期患者，还有机会手术。中晚期患者不仅失去了手术机会，其他治疗手段亦效果有限。
为什么胰腺癌发现时中晚期比较多？为什么不能早点发现？因为胰腺癌的发病很隐秘。胰腺是一个后腹膜器官，位置“藏得深”。其次，胰腺癌的自然病程非常快。从发生癌变到最后患者离世大概是一年半的时间，所以，留给早期发现的窗口期就非常短。这就造成了目前胰腺癌不如意的治疗效果——全世界得胰腺癌的人，能活满一年，我们称之为一年生存率，约20%；五年存活率约7%。可以看到，胰腺癌总体上是一个治疗效果非常差的癌种，我们称其为“癌中之王”。
胰腺癌的凶险程度主要由三方面因素构成：
第一是早诊率非常低。比如，当一个人出现血糖变化时，不一定会想到胰腺癌，大部分人会去看内科，吃药、打胰岛素。也不是每个人都会做CT，所以早期诊断很容易漏。当一个人得了胃癌或肠癌，会看到大便有血，但胰腺癌没有非常特异的临床表现，早期发现很难。
第二是胰腺癌的解剖结构复杂。胰腺癌的手术在整个普外科中被称为“皇冠上的明珠”，因为这个手术极复杂。举例说，胰头癌手术要切除1/4的胃、十二指肠、胆囊、总胆管和胰腺头部，还要重建胰腺与小肠、小肠与胆管以及小肠与胃，是非常复杂的手术。此外，胰腺部分本就是一个非常小的空间，周围又密布重要管道。比如肠系膜上动脉，一旦被肿瘤侵犯，不能切，一切，小肠全坏死；腹腔干侵犯了，也不能切，一切，肝脏没血了。所以，这个手术的复杂性就造成它的切除率非常低。
第三就是胰腺癌目前对化疗的敏感率在20%左右，且没有非常好的靶向药物用以治疗。所以总体来看，胰腺癌的治疗效果非常差。
当然，当前胰腺癌更多是综合治疗，手术只是手段之一。大家都觉得胰腺癌只要能开掉，就有救了。但你会发现，很多胰腺癌，非常早期的1公分肿瘤，开刀后6个月就复发。所以，我们现在对胰腺癌的治疗策略是综合考量，选择最好的手术时机、综合应对多种治疗手段。
发病走高：对高危人群要提前管理
如此凶险的癌王，发病率持续走高，并且有流行病学调查显示，胰腺癌有一些年轻化的趋势，涉及20岁-55岁的人群。我们原本并不认为这么年轻的人应该出现在我们的病房里，但有一个情况要引起注意，20岁到55岁的年龄段里，2型糖尿病的胰腺癌发病率要比正常人群高七到八倍，这是非常高的比例。
糖尿病的发生跟胰腺癌的发生之间有关联？糖尿病的发现是否可以为胰腺癌的早期发现提供一些参考？其实，糖尿病和胰腺癌的关系千丝万缕，至于哪个是因，哪个是果？我们的结论是互为因果。我们都知道，胰岛素降血糖，需要通过胰腺分泌，如果胰腺长了肿瘤，胰岛素就分泌不足了，会引发糖尿病，那么这就是胰腺癌是因在先，糖尿病在后。而最近我们也做了一个涉上海1400万人口的流行病学调查发现，2型糖尿病患者得胰腺癌的风险更高。这告诉我们一件事，那就是糖尿病是因，胰腺癌是果。所以比较有共识的认识是，2型糖尿病患者是胰腺癌高危人群，容易得胰腺癌。这就涉及对胰腺癌高危人群的提前管理。
这也是我们非常关注的问题，即全生命周期的胰腺癌管理。以前我们说的是疾病管理，患者得了胰腺癌后予以管理，但今年，尤其是这项流行病学调查发现后，我们把这个概念推至全生命周期，对那些还没得胰腺癌的高危人群，也要管理起来。相信这会对胰腺癌治疗的整体效果有很大改善。
如何找到胰腺癌高风险人群？瑞金医院胰腺中心做了一项创新工作：在安卓系统手机端开发了一个“胰腺健康”App，发布胰腺癌风险人群自测表。目前，该系统已形成一个高风险人群随访名单，借助早诊检测，希望为他们争取不一样的治疗结局。基于这些数据，也可以发现一些人群共性特征，比如胰腺癌的高危因素之一与饮食相关，如果一个人长期高蛋白、高脂饮食，通俗说就是“吃得老好”，容易得胰腺癌。第二个风险因素是年龄，60岁以上得胰腺癌的风险是高的。第三，如果是2型糖尿病患者，也是高风险人群。第四，整体精神状态比较抑郁、焦虑的，会比正常人群有更高的罹患风险。此外，不良的生活习惯也是高危因素，比如说吸烟、酗酒。
早筛探索：抓住癌细胞的丝丝痕迹
早期胰腺癌患者与晚期患者的五年生存率有显著差别，可见面对凶险“癌王”，早诊早治是关键。胰腺癌总体的一年生存率是20%，五年生存率是5%-7%。在瑞金胰腺中心，如果说胰腺癌是被早期发现，也就是说有机会做一次根治手术，那么经根治手术的胰腺癌患者的一年生存率可以从20%提升到70%，五年生存率可以从5%-7%提高到17.6%以上。这是非常大的提升。对非常早期的胰腺癌患者，在瑞金胰腺中心经治可以达到接近37%的五年生存率。所以，早期发现对胰腺癌的整体治疗非常关键。
也因此，开发一种适用于一般风险人群的胰腺癌早期检测方法至关重要。遗憾的是，全世界当前尚缺乏标准的早筛方案，这也是大家为之努力的方向。
胰腺癌诊断的标准是有的，包括肿瘤指标（CA19-9）与CT、磁共振、PET-CT等影像学检查，这两者结合起来对整个胰腺癌诊断是非常有意义的。此外，还有超声内镜等其他手段。最近国际上有一个研究是对胰腺癌高风险人群开展超声内镜，提高早期诊断率。可以说，对早筛方案，全世界的尝试很多，但未有共识。
从肿瘤发生发展角度探路，我们认为只要有癌细胞，理论上就会有痕迹，这个痕迹我们目前抓住的是cfDNA甲基化。
我们发现对很多肿瘤，特别是胰腺癌，如果按传统手段，发现的时候，其实已经晚了。现有手段中，影像学能看见的肿瘤，说明肿瘤已经很大了。这就是为什么我们会关注cfDNA甲基化，它可以比肿瘤指标在更早时去发现癌症。
《通过cfDNA甲基化进行胰腺癌早期检测及风险分层》主要研究结果包括：基于PDAC和良性肿瘤及癌旁组织的对比分析，共鉴定出909个差异化甲基化区域；基于cfDNA甲基化早期检测模型可显著区分PDAC与健康对照的血浆样本，并具有良好的敏感性和特异性；联合CA19-9敏感性更佳等。
泛肿瘤中的cfDNA甲基化都有应用场景，但胰腺癌是比较特殊的肿瘤，早发现的机会可能“稍纵即逝”，一旦治疗机会没有了，意味着患者生存的机会就没有了。所以，技术要求必须非常“硬核”，把敏感性、特异性都做到极致。这也是临床医学研究者正在努力的方向。
（来源：文汇报 作者沈柏用为上海交通大学医学院附属瑞金医院副院长、上海消化外科研究所副所长、上海交通大学医学院胰腺疾病研究所所长）