“先天性黑蒙症”是发生最早、最严重的遗传性视网膜病变，会逐渐致盲。其病因是一个被称为RPE65的基因发生突变或失去功能。最近，美国一家公司针对这种病的基因疗法药物Luxturna在3期临床试验中取得进展：在接受治疗的29名患者中，有27名患者的视力得到显著改善。为此，美国食品与药物管理局（FDA）的专家小组以16：0的投票对基因疗法药物表示一致认可，这也意味着FDA很有可能在明年批准这款新药上市。
早在今年8月30日，已有来自瑞士诺华公司的一个新基因疗法获得FDA批准。该疗法将用于治疗25岁以下的复发难治型B细胞急性淋巴细胞白血病（ALL）患者。
基因疗法对抗人类疾病的征程始于20世纪50年代。至今有许多基因疗法被批准，还有更多的在研究和临床试验阶段。那么，基因疗法真的有效吗？治疗技术前景又如何？
1、世界范围内已批准多种基因疗法
1990年，美国国立卫生研究院的安德森团队针对重症联合免疫缺陷病（SCID）的基因疗法，是历史上最早取得治疗效果的。
4岁女孩阿莎提·德席尔瓦患有重症联合免疫缺陷病。安德森团队从德席尔瓦体内取出白细胞，在体外利用逆转录病毒载体把能够正确编码腺苷脱氨酶的ada基因插入女孩的白细胞基因组中，再将这些基因工程改造后的白细胞输入女孩体内。结果证明，德席尔瓦体内的白细胞可以正确合成腺苷脱氨酶。
这只是个案，而且德席尔瓦至今仍需要经常性地接受类似疗法，以确保和维持疗效。尽管如此，这仍是基因疗法的一个极其重要的进展。
简单来说，基因疗法是利用基因工程技术将正常基因引入患者细胞内，以纠正致病基因的缺陷而根治疾病，包括遗传病和一般疾病。对致病基因的纠正，既可以是原位修复有缺陷的基因，也可以是用有功能的正常基因转入细胞基因组的某一部位，以替代缺陷基因来发挥作用。
因此，基因疗法有多种做法，如基因矫正，即纠正致病基因中的异常碱基，保留正常部分；基因置换，正常基因通过同源重组技术，原位替换致病基因，使细胞内的DNA完全恢复正常状态；基因增补，把正常基因导入体细胞，通过基因的非定点整合使其表达，以补偿缺陷基因的功能或使原有基因的功能增强，但致病基因本身并未消除；基因失活，将特定的反义核酸（反义RNA、反义DNA）和核酸酶导入细胞，阻断某些基因的异常表达，实现治疗目的；免疫基因疗法，把产生抗病毒或肿瘤免疫力的对应与抗原决定簇基因导入机体细胞等。
需要指出的是，现在有的媒体每逢新药便提及“批准首个基因疗法”，并不严谨，因为全球批准的基因疗法已经有很多。比如，2014年4月FDA批准了美国圣地亚哥Celladon医药公司的心衰基因疗法MYDICAR；2015年10月和12月，安进公司的溶瘤病毒药物T-Vec分别在美国和欧洲获批上市，这是基于单纯疱疹病毒（HSV-1）载体的黑色素瘤基因疗法，也是第一个获批的非单基因遗传疾病（多基因遗传病）基因疗法；2012年欧盟批准了首个基因疗法，用以治疗家族性脂蛋白酶缺乏症，这是一种罕见但极为痛苦的遗传疾病。
上述所有基因疗法在被媒体报道时无不冠以“首次批准”，其实还需要在“首次批准”前加一个限定词，如心血管病、黑素瘤（皮肤癌）、眼盲等。文章开头提到的瑞士诺华公司的新疗法，准确定义应是治疗白血病（血癌）首个批准的基因疗法。
2、“精确制导”不代表绝对治愈
白血病是公众最关注的癌症之一，相关基因疗法也因此备受关注。前面提到的针对25岁以下复发难治型B细胞急性淋巴细胞白血病患者的基因疗法，采用的是近年来发展迅速的一种嵌合抗原受体T细胞（CAR-T）疗法。即先从患者自身采集免疫T细胞，再重新编程T细胞，使其含有嵌合抗原受体能识别并攻击癌细胞，然后把这种有识别和攻击能力的T细胞重新注入患者体内。打个比方，这就是一种打击癌症的经过基因改造的“精确制导药物炸弹”。
对63名患者的临床试验结果显示，有83%的患者在接受这种基因疗法3个月后，病情得到缓解。患者接受治疗1年后的复发率为64%，存活率为79%。
但严格地讲，这次试验结果存在着不足。比如，参与者不多，统计学意义不明显；没有明确说明是临床几期试验；患者只是病情有所缓解，不是治愈；患者接受治疗1年后的复发率为64%。这些情况都说明，这种基因疗法的疗效并不突出。
那FDA为何会批准？原因是与癌症的常规疗法，如化疗、手术、放疗等做了比较。
急性淋巴细胞白血病是一种起源于淋巴细胞的B系或T系细胞在骨髓内异常增生的恶性肿瘤，主要发生于儿童，目前临床上的常规治疗是联合使用药物化疗。例如，在白血病细胞还没产生耐药性前，化疗可以最大限度快速杀伤白血病细胞，恢复骨髓正常造血功能，主要采用VDLP方案：长春新碱（VCR）、柔红霉素（DNR）、门冬酰胺酶（LAA）、泼尼松（Prednisone）。临床结果显示，这一方案在1至2个疗程后的完全缓解率达66%至94%。联合用药化疗对儿童急性淋巴细胞白血病有较好疗效，5年生存率可达80%；成人急性淋巴细胞白血病初期治疗的完全缓解率可达70%以上，30%左右的患者有望被治愈。
虽然诺华公司基因疗法带来的存活率不如联合用药化疗，但如果看到这种疗法是针对复发难治型B细胞急性淋巴细胞白血病，且83%的患者治疗3个月后病情得到缓解，同时是首次利用重组人类自己的细胞来治疗白血病，就可以判断：这是基因疗法的一个重要进展。
3、基因疗法还有“三道关”
2006年基因疗法获得突破性进展。美国癌症研究所对17名患有重症皮肤癌——黑色素瘤的患者实施基因疗法，结果有两名患者的肿瘤消失。这被视为基因疗法治疗肿瘤的一个里程碑。
基因疗法是充满希望的，但也伴随着失败、病情复发等巨大风险。未来，基因疗法需要在三个方面进行改善和探索，才有可能进入常规治疗。
首先是要解决基因载体的局限性。基因疗法导致人死亡的悲剧，根源在于依赖病毒导入治疗性基因。为避免这样的副作用，需要对已有载体进行优化改造，使其更为安全。同时，需要开发多样化的病毒和非病毒载体，并解决治疗基因的可持续性和可调控性表达，防止基因输送时的错误和治疗时的脱靶。
其次，基因疗法要应对疾病的多样性和复杂性。目前被批准的基因疗法大多是针对病因单一、疾病病理相对较清楚的单基因遗传病，并且效果有限。比如，针对黑色素瘤的基因疗法只对16%的患者有作用。对于多基因疾病，如实体肿瘤、心脏病、代谢疾病、神经退行性疾病等，是否能设计出有针对性的基因治疗方案和选择适合的基因载体，还是个未知数。
最后，基因疗法要针对患者进行个性化治疗。尽管患者患同一种疾病，但不同患者的病情、患病程度、组织器官损伤、治疗敏感性、对不良反应的耐受力千差万别。这是个难题，因为个体性很难事先通过动物模拟试验得知，需要具体的临床实践来探索，而这可能造成更多的因个体差异而产生的副作用和失败。
尽管如此，人类的探索还将继续。不轻言失败，也不轻言胜利或忽略困难，这才是对待基因疗法的正确态度。
（来源：北京日报）